重症患者的高乳酸血症与代谢性酸中毒

摘要

高乳酸血症和代谢性酸中毒的关系一直是讨论的热点,涉及到休克复苏、机体内环境稳定及营养支持等方面.一方面重症患者组织低灌注时无氧酵解增加带来的乳酸生成增多会加重代谢性酸中毒,而另一方面乳酸在器官水平和细胞水平被利用会引起血乳酸水平降低进而减轻代谢性酸中毒,最终血乳酸水平取决于两者的平衡。

自1961年Huckabee首次提出“高乳酸血症”和“乳酸酸中毒”以来，很多学者从乳酸形成和代谢机制等方面进行了研究，希望能严格区分高乳酸血症和高乳酸引起的代谢性酸中毒。最初，“高乳酸血症”仅指机体无氧糖酵解活跃，产生大量乳酸，但丙酮酸/乳酸比例尚能维持正常，所以机体只表现高乳酸而没有酸中毒;“ 乳酸酸中毒”是指组织灌注不足时，乳酸升高同时合并酸中毒。此后，人们将“乳酸酸中毒”分为A型和B型，并以此区分是否存在组织缺氧。直至现在，乳酸水平的升高常和代谢性酸中毒联系在一起，这两个概念被临床医生捆绑使用甚至等同视之。两者之间是否有直接因果关系，相关争论已经涉及医学多个领域。高乳酸血症是与组织灌注、营养代谢、机体内环境稳定等密切相关的重要影响因素。

本文就重症患者的高乳酸血症与代谢性酸中毒进行讨论分析。

1乳酸升高和代谢性酸中毒的相关性

1.1高乳酸血症的发生机制

1.1.1无氧酵解产生乳酸

氧输送与氧耗量不匹配是无氧酵解的常见原因。传统观点认为高乳酸血症和组织低灌注密切相关,当全身氧供量下降至无法满足氧需求量时,氧耗量随氧供量的变化而变化。此时机体会出现乳酸的陡然升高。Rivers等的研究显示,感染性休克患者复苏以前高乳酸和低中心静脉氧饱和度是一致的,当增加氧输送以后,乳酸开始下降。氧输送与氧耗量的不匹配也可以发生在局部组织或器官。无任何一项研究能明确表明氧输送或低中心静脉氧饱和度下降到哪一个临界水平时,乳酸开始上升,这可能主要由于不同组织、微循环局部氧输送和氧耗量的差异性。但有研究显示在不改变感染性休克患者常规血流动力学指标时,若提高毛细血管灌注,可以看到血乳酸水平的下降。同样可以理解在组织微循环出现氧利用障碍时,血乳酸水平升高。

1.1.2有氧氧化时乳酸生成增加

感染性休克时,儿茶酚胺刺激Na-K—ATP酶的活性增加,导致糖原被过度吸收,丙酮酸过多生成,超过丙酮酸脱氢酶的代谢能力,部分丙酮酸代谢生成乳酸。丙酮酸脱氢酶的活性可能因为硫胺缺乏等因素受到抑制,使丙酮酸代谢生成乙酰辅酶A受阻,乳酸增多。有报道感染性休克时也可出现丙酮酸脱氢酶的活性受抑制,增加乳酸的产生。另外,碱中毒时乳酸向细胞膜外流动增加,可导致血乳酸的增加。一些药物,如二甲双胍、甲醇、氰化物中毒也可引起血乳酸增加。

1.2代谢性酸中毒的判定方法

准确评价血浆中乳酸水平对酸碱平衡的影响已经成为重症患者临床治疗的重要问题。通过传统血气分析方法依靠pH值、HC03^-和碱剩余判断代谢性酸中毒,无法鉴别乳酸对代谢性酸中毒的影响。Stewart提出强离子差(strong ion difference,SID)理论判断代谢性酸中毒,其特点是严格区分生命体液系统中酸碱平衡的自变量和应变量。强离子指在溶剂中无论以何种浓度存在,自始至终以完全游离状态存在,并且不参加任何生化反应的物质。

血的基本理化性质是水溶液,其酸碱平衡的判定基于3个自变量:

(1)二氧化碳分压;

(2)SID(所有强阳离子,如:Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺等和所有强阴离子如:cl^-、乳酸根离子等的差值);

(3)非挥发总弱酸浓度,即弱酸解离部分和非解离部分之和。

除这3个自变量,剩下如[H⁺]、[HCO₃^-]等6个变量为从变量。在Stewart的理论体系中SID的下降或非挥发总弱酸浓度的升高提示代谢性酸中毒的存在,那么,作为强阴离子的乳酸根离子一旦产生,在血中自始至终以完全游离状态存在,必然导致SID下降,乳酸根离子越高,SID越低,代谢性酸中毒越严重。从而强有力地支持乳酸升高和代谢性酸中毒之间有直接关系。

Stewart的理论体系与传统血气方法迥异,从1983年提出直至现在一直是酸碱平衡判定的讨论焦点。然而,很多学者也认为Stewart的理论体系和传统血气判断方法其实是殊途同归。2种方法都基于电荷平衡和质子守恒的原理。例如,碱剩余指的是在体内缓冲碱的变化,即指将pH=7.40、二氧化碳分压=40mmHg(1mmHg=0.133kPa)作为平衡点衡量缓冲碱的改变,也就是从平衡点的SID的改变。有研究显示SID和碱剩余具有相似的生物学特点¨。然而Siggaard-Andersen和Fogh-Andersen及Wooten的观点认为SID事实上就是描述了一个“缓冲碱”的概念,传统理论中关于“缓冲碱”的定义是全血中具有缓冲作用的阴离子和,即HC03^-和非挥发性弱酸之和。

Rocktaeschel等的研究显示碱剩余可以预测高乳酸血症,两者之间存在线性关系。但大多数的临床研究提示,在重症患者中乳酸升高和代谢性酸中毒有关系,但非线性关系,乳酸仅占代谢性酸中毒组分中很小一部分。这可以用Stewart的方法理解,乳酸的升高只占SID降低改变的一部分,并不呈等比例改变。进一步来看,如果以死亡率为终点来判定,乳酸是代谢性酸中毒的主要原因,患者组死亡率更高,而非乳酸引起代谢性酸中毒的患者组死亡率较低。

2乳酸升高和代谢性酸中毒的非相关性

2.1乳酸在器官水平被利用

乳酸大量产生后可作为碳水化合物合成原料的作用始终是运动医学的热点议题,乳酸依靠各种中间代谢步骤,在体内不同组织、器官之间再分布的作用被命名为“乳酸穿梭(1actate shuttle)”,主要包括的器官有骨骼肝脏、心肌和大脑。

骨骼肌是乳酸最重要的产生和吸收再利用器官,其超大的代谢容积是乳酸穿梭最主要的场所。Pagliassotti和Donovan用不同浓度的乳酸灌注液灌注分离出兔骨骼肌,并测定肌肉乳酸净平衡,结果显示在肌肉休息静止期,无论是主要依靠快速糖酵解获能的快肌纤维还是主要依靠有氧氧化的慢肌纤维都向血浆中释放乳酸,但是随着灌注液乳酸浓度的升高,2种类型的肌纤维都转为大量吸收乳酸,只不过阈值不同而已,慢肌纤维在灌注液乳酸浓度较低(2.5mmol/L)而快肌纤维在灌注液乳酸浓度略高(4mmol/L)时开始吸收。Richter等的人体研究得出同样结论,他们给受试者留置股动静脉导管,测量股静脉血流量,以此评价股四头肌在不同运动状态下的乳酸净平衡,结果显示股四头肌在休息和收缩时都向血中释放乳酸,但是如果上下肢肌肉一起活动导致血乳酸水平升高后,股四头肌的乳酸平衡转为净吸收。人体和动物实验都表明随着血乳酸水平的提高,肌肉是乳酸的吸收者,即肌肉不但是乳酸的产生者,在血乳酸水平升高后更是乳酸的重要消费者。Kelley等用¹⁴C标记乳酸,结果显示,在肌肉休息期,乳酸进入肌肉细胞后,大部分(55%)以乳酸根离子、丙酮酸、氨基酸或其他代谢底物形式参与糖异生等以合成为主的生化反应,这可以理解为能量的被动库存。而在肌肉收缩期,绝大部分乳酸转化为¹⁴CO₂,在肌肉收缩时乳酸更多作为一种燃料快速释放能量。

肝脏在乳酸整体代谢中发挥重要作用,自然状态下大约负责全身30%的乳酸清除。有人测量自然状态下,肝脏对乳酸的摄取率为0.4mmol/L;而当门脉系统血流由1.6L/min下降到0.7L/min时,肝脏对乳酸的摄取率代偿性增加达到1.0mmol/L;然而当门脉系统血流进一步下降,门静脉SO₂降至6%~10%时,肝脏对乳酸的摄取率几乎为零,此时大大限制了肝脏对乳酸的清除。

心肌细胞比骨骼肌细胞氧化率更高,心肌细胞更是乳酸的消费者,有研究表明,随着血乳酸水平的升高,冠脉血流增加和心肌氧耗增加,乳酸变成心脏能量供给的最佳原料,大约占心肌细胞氧化底物的60%。

人的脑组织也可以从血中摄取乳酸,有研究表明,人脑组织在血乳酸水平从1mmol/L上升至12mmol/L后乳酸摄取率是增加的,尽管脑组织对乳酸的摄取对于全身而言是微乎其微的,但这也许对脑代谢的影响是重要的。Schurr甚至提出大胆结论:无论大脑处于休息还是活跃的思维,无论脑组织此时糖代谢的模式是无氧酵解还是有氧氧化(乳酸转化为丙酮酸,然后进入三羧酸循环),乳酸都是主要的产能原料。

从乳酸在器官水平的利用情况可以看出,高乳酸血症时,心肌、骨骼肌甚至脑组织对乳酸的利用程度都会随之增加,对维持机体代谢、快速氧化产能有重要的生理意义,肝脏对乳酸的吸收利用更是糖异生的主要来源,这和组织低灌注所引起的病理性代谢性酸中毒无直接关系。

2.2乳酸在细胞水平被利用

传统观点认为,在无氧条件下,丙酮酸接受氢以后,在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotid,NADH)为辅酶的乳酸脱氢酶(1actate dehydrogenase,LDH)催化作用下还原为乳酸,这是糖酵解的最后一步,反应发生在细胞液内,随后乳酸释放入血,累积增多后发生高乳酸血症。而有学者认为在糖酵解产生大量乳酸后并不仅仅只是释放入血,还可能存在乳酸从细胞液中进入线粒体内直接氧化,而这个过程被定义为“乳酸的细胞内穿梭(intracellular lactate shuttle)”,也就是指乳酸在细胞内直接被利用。

如果乳酸的细胞内穿梭理论成立,必须满足3个假设条件成立:

(1)线粒体直接吸收乳酸,而无在线粒体外、细胞液内乳酸向丙酮酸转化这个过程;

(2)在线粒体内膜上存在乳酸转运子;

(3)乳酸转运至线粒体后,线粒体内存在大量和乳酸亲和力高的LDH,帮助乳酸向丙酮酸的转化,达到乳酸氧化供能的目的。

其中第一个条件是这个观点的核心环节,其原理在于快速糖酵解时丙酮酸生成乳酸这个环节不可逆:在糖酵解各个环节中,LDH是所有酶中反应速度最快的,所以丙酮酸+NADH+H⁺→乳酸+NAD这个反应式的方向直指乳酸生成,而不是一个双向可逆反应,所以乳酸在细胞液水平不会被利用生成丙酮酸,伴随大量糖酵解,乳酸在细胞液中的浓度远远高于丙酮酸,是胞浆中最主要的一元羧酸。而乳酸转运子被人们发现并命名为单元羧酸转运子1,乳酸通过单元羧酸转运子1穿过线粒体内膜。而是否存在LDH能把乳酸氧化成丙酮酸,也有研究联合细胞分馏技术证实鼠、肝、心肌细胞的线粒体内的确存在和乳酸高亲和的LDH。

更有理论认为,线粒体内氧化反应超级活跃,导致线粒体内丙酮酸和NADH被大大消耗,丙酮酸的浓度下降与胞浆形成浓度差,由此不断从胞浆中转运丙酮酸进入线粒体。与此同时,细胞液乳酸作为快速糖酵解的主要终末产物浓度很高,在细胞液内乳酸的浓度远远高于丙酮酸,而丙酮酸胞浆和线粒体内的浓度差也促使乳酸作为丙酮酸的合成底物以细胞内穿梭的形式进入线粒体,乳酸进入线粒体后,在LDH的催化下和NAD一起转化为丙酮酸和NADH,丙酮酸随后进入三羧酸循环。该理论认为乳酸作为氧化反应的基本底物,乳酸会根据机体氧化反应的需求大量进入线粒体,可推导出的结论是细胞液中乳酸大部分进入线粒体参加氧化反应,只有少部分进入血中形成高乳酸血症,所以乳酸在细胞水平被利用很难形成酸血症,代谢性酸中毒与此无关。

目前,乳酸的细胞内穿梭理论还是基础医学领域非常有争议的一个论题,支持和反对的观点层出不穷,但这个理论从细胞水平讲述了乳酸的利用,由此乳酸和代谢性酸中毒不能构成直接联系。Robergs等从质子产生和消耗的观点看酸中毒,他们细化了糖酵解每一步反应中H⁺的作用,最终结果是糖酵解产生的是乳酸根离子,而不是乳酸,而且在LDH催化反应下,乳酸根离子的产生至少消耗了一个H⁺,根据他们的观点,乳酸的产生实际有助于缓解细胞内酸中毒,针对全身水电解质平衡的贡献是限制酸中毒的发生,他们的观点是只有乳酸升高,但无乳酸酸中毒这种情况。当然,这种观点和Stewart的乳酸是强阴离子的观点是针锋相对的,目前也并不被学术界广为接受。

无论是从乳酸在器官水平被利用还是细胞水平穿梭后被线粒体吸收,可以看出乳酸的利用对人体重要的生理学意义,这看似与组织低灌注、无氧酵解带来的乳酸生成增加会加重代谢性酸中毒的病理意义是矛盾的,但是,这恰恰是以乳酸为视角更全面的观察评价人体代谢,这是辩证统一的关系,乳酸也可以被广义的赋予宏观的营养学意义。无论是体育场上为了更快、更高、更强的竞技目的,生理状态下乳酸的生成,还是危重患者在缺血缺氧组织低灌注时,病理状态下乳酸的生成,产生后都会在人体各个组织、器官的细胞水平下不同程度被利用,其中生理、病理意义各不相同。血乳酸水平最终是否升高则是生成和利用、消耗和清除动态平衡后的结果,很难仅根据血乳酸水平这一项指标完整的评价患者,必须结合患者整体情况来看血乳酸这一指标的临床意义,如果客观地回答乳酸在代谢性酸中毒中所占比重,尚需要严谨的计算评估体系,Stewart的方法也许能给出一个最终的答案。

引用: 杜微, 刘大为. 重症患者的高乳酸血症与代谢性酸中毒 [J] . 中华临床营养杂志,2011,19( 03 ): 183-187.

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